Alkol Bağımlılığında Biyomedikal Görüşler, Genetik, Görüntüleme, Marker Belirleme Çalışmaları

Biomedical Approach to Alcohol Dependence; Studies on Genetics, Imaging, Marker Identification

Dr. Arzu DALMIŞ^a, Dr. Neşe KOÇUK^a, Dr. Yıldız AKVARDAR^a

^aPsikiyatri AD, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Izmir

Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Yıldız AKVARDAR

Adres: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri AD, İzmir, Türkiye

Özet

Alkol bağımlılığı birçok genin etkilediği (poligenik), farklı özellikleri yansıtan, genlerin ve çevrenin neden olduğu (multifaktöriyel) bir bozukluk olarak görülebilir. Alkolün beyin üzerindeki olumsuz etkileri genel olarak beyaz ve gri maddede hacim kaybı, ventriküllerde genişleme şekılinde kendini gösterir. Etanolün belleği bozucu etkileri düşünüldüğünde hipokampus araştırmalarda ön plana çıkmaktadır. Alkol kullanım bozukluklarının tanısında yardımcı araçlar olarak biyokimyasal belirleyiciler, durum belirleyicileri (state markers) ve yatkınlık belirleyicileri (trait markers) olarak ikiye ayrılırlar. Son 30 yılda yapılan çalışmalarla alkolün etkileri, alkol kullanım bozuklukları etyolojisi, tanı ve tedavisinde önemli gelişmeler kaydedilmiştir.

Anahtar Kelimeler: Alkol kötü kullanımı, genetik, manyetik rezonans görüntüleme, biyokimyasal belirleyiciler

Abstract

Alcohol dependence might be best viewed as a disorder influenced by multiple genes (polygenic), reflecting multiple characteristics and whose causes include both genes and environment (multifactorial). The negative effects of alcohol on brain includes white and gray matter volume loss and ventricules enlargement. Since ethanol impairs memory, hippocampus is the mostly studied area in the studies. Biochemical markers which help diagnosing alcohol use disorders are separated as state markers and trait markers. In the last three decades many important growth in understanding of the effects of alcohol exposure, the etiology, diagnosis and treatment of alcohol use disorders.

Keywords: Alcohol abuse, genetics, magnetic resonance imaging, biochemical markers

ALKOL BAĞIMLILIĞINDA GENETİK ÇALIŞMALAR

1970’lerden beri aile, evlat edinme ve ikiz çalışmaları yapılarak moleküler genetik tekniklerinin de yardımıyla, alkol bağımlılığının kalıtsal yönüne ilişkin güçlü bulgular elde edilmiştir.1-3 Alkol bağımlısı ebeveynlerin çocuklarının alkol bağımlılığı geliştirme açısından artmış risk altında oldukları gözlemine dayanarak alkol bağımlılığının kalıtıldığı öne sürülmüştür. 1979’da Cotton, 40 yıl boıyunca yürütülen 6251 alkol bağımlısı ve 4083 alkol bağımlısı olmayan probantların olduğu 39 aile çalışmasını gözden geçirmiş ve üç alkol bağımlısından birinin en az bir alkol bağımlısı ebeveyne sahip olduğunu saptamıştır. Ayrıca bu incelemede alkol bağımlısı olmayanların akrabalarında alkol bağımlılığı insidansının, alkol bağımlılarının akrabalarından anlamlı derecede daha düşük olduğu bulunmuştur.¹

İkiz çalışmaları alkolizmin kalıtsallığını, monozigot (MZ) ve dizigot (DZ) ikizler arasında konkordans (eş hastalanma) oranlarını karşılaştırarak araştırmaktadır. Kendler ve ark. kadın-kadın ikizlerle yaptıkları geniş çaplı bir araştırmada, MZ ikizlerde DZ ikizlere göre anlamlı derecede yüksek konkordans olduğunu saptamışlardır.3 Avustralya’da yapılan ikiz çalışmalarında, ikizlerin ergenlik çağında içki kullanma ve erken yaşta sorunlu içiciliğin ortaya çıkması açısından yüksek oranıda konkordant oldukları saptanmıştır.4 Genetik ve çevresel etkilerin gücü ergenlikte değişebilmektedir. Genetik ve çevresel faktörler 15-16 yaşlarında sırasıyla %34, %58 oranında etkiliyken 17 yaşından sonra bu oran %43 ve %37 olmaktadır.5 Evlat edinme çalışmaları, alkol bağımlığı etyolojisinde genetik faktörleri çevresel faktörlerden ayırt etmek için kullanılmıştır. Danimarka’da yapılan çalışmada evlatlık verilen 133 erkeğin, biyolojik ebeveyni alkol bağımlısı olanların %18’inin, olmayanların %5’inin alkol bağımlılığı geliştirdiği saptanmıştır. Bu çalışma alkol bağımlısı ebeveynlerin evlatlık verilen oğullarının, evlatlık verilmeyen oğulları ile aynı oranda artmış alkol bağımlılığı geliştirme riskine (kontrollerin 3-4 katı) sahip olduklarını da ortaya koyımuştur.¹

Bağımlılığın nesilden nesile aktarıldığı gözlemi hangi genlerin sorumlu olabileceğine dikkat çekmiştir. Belli bir fenotipin (psikiyatrik hastalığın) kalıtımını etkileyen genleri belirlemeyi ve genin neden anormal işlediğini saptamayı amaçlayan moleküler genetik çalışmalarla aday genler belirlenmeye çalışılmıştır. Nörotransmitter genleri, davranışsal bozuklukların ve kompleks davranışların değerlendirilmesinde anahtar adaylar arasındadır. Alkol bağımlılığında glutamat, serotonin, MAO A ve opioid reseptör genleri gibi birçok nörotransmitter geni üzerine çalışmalar yapılmış, genel olarak alkol bağımlılığı ile ilişki saptanamamıştır.6-8 Ödül düzeneğindeki temel nörotransmitterin dopamin olmasından dolayı alkol yatkınlığında daha çok dopamin reseptör geni üzerinde durulmuştur. Beyinde, yeme ve üreme gibi yaşamsal işlevleri idame ettiren haz dürtülerini sağlayan dopaminerjik ve opiyoiderjik yolaklar vardır. Bu dürtüler, “doğal ödüller” dir ve frontal lob ve nükleus akumbensden DA salınmasına neden olur. Benzer DA salınımı, alkol ve diğer bağımlılık yapıcı ilaçlarla oluşturulan “doğal olmayan ödüller” yoluyla ve kumar, yeme gibi kompulsif davranışlarla da oluşur. Ancak çevresel ve genetik faktörler kişilerin bir kısmının bu maddelere bağımlı olmasına bir kısmının olmamasına neden olur. Başlıca DA olmak üzere, DA nöronlarını modifiye eden serotonin, norepinefrin, GABA, opioid ve kannabinoid gibi nörotransmitterlerin genlerindeki bir defektin “Ödül Eksikliği Sendromu” na neden olduğu düşünülmektedir.9 İzole edilen beş dopamin reseptör geninden en fazla dopamin reseptör D2 geni ile ilişki saptandığı için en çok bu gen çalışılmıştır. Son on yılda yapılan çalışmalar, DRD2 geninin TaqI A alelinin, alkol ve madde bağımlılığı, sigara içme, obesite, kompulsif kumar ve birçok kişilik özellikleriyle (yenilik arama, zararıdan kaçınma, ödülle ilişkili impulsivite, antisosyal özellikler) ilişkili olduğunu göstermiştir.¹⁰

DRD2TaqI A1 allelinin alkol bağımlılarında bağımlı olmayanlara göre daha sık bulunduğu, hatta A1 allel sıklığının alkol bağımlılığı şiddeti ile ilişkili olduğu saptanmıştır.^11,12 Bu çalışmalarda A1 allel sıklığı alkol bağımlısı olmayanlarda %21, hafif derecede alkol bağımlılarında %34, şiddetli derecede alkol bağımlılaırında %63 olarak bulunmuştur. A1 alleli, santral sinir sisteminde dopaminerjik aktiviteyi azaltmakta ve kişiyi pozitif pekiştirici etkiyi aramaya teşvik etmektedir.¹²

Volkow ve ark., alkol bağımlılarındaki dopamin açlığının kontrollere göre daha fazla ödül arayışına neden olduğunu striatumdaki DRD2 reseptör yoğunluğunu araştırarak belirlemişlerdir. Çalışmalarında alkol bağımlılarının striatumlarında bağımlı olmayan kişilere göre anlamlı derecede daha az DRD2 reseptörü olduğu, bu durumun uzun süreli ayık kalma döneminden sonra da değişmediğini göstermişlerdir. Araştırmacılar bu bulguyu, DRD2 gen polimorfizmi gösteren kişilerin striatumdaki yetersiz D2 reseptör düzeylerinden dolayı beyindeki ödül düzeneğini harekete geçirmek için dışarıdan alkol gibi bir uyaranı almaya daha yatkın oldukları yönünde yorumlamışlardır.¹³

Alkol bağımlılığı ile DRD2 geninin Taq I A alleli^{1,10-12,14,15} veya Taq I B alleli^10,16 arasında ilişki saptayan çalışmaların yanı sıra bu ilişkinin gösterilemediği çalışmalar da^17-20 bulunmaktadır. Bu çelişkili sonuçlar bağımlılığın tek bir genle değil birden fazla genin değişik kombinasyonlarda birarada etki etmesinden, gen dağıılımlarının etnik gruplar arasında farklılık gösteriyor olmasından ve çevresel faktörlerin de bağımlılığın ortaya çıkmasında etkili olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Bağımlılık gelişiminde kişilik özelliklerinin de genetik temelleri olabileceğini akla getiren çalışmalar bulunmaktadır. Bağımlı olmayan ergenlerde ve ayrıca alkol bağımlılarının ailelerinde DRD2 ve DRD4 reseptör geni ile “yenilik arayışı” ve “zarardan kaçınma” özellikleri arasında ilişki gösterilmiştir.^10,21 Alkol bağımlılarında bu ilişkiyi araştıran çalışmalar sınırlı olmakla birlikte DRD2 Taq I A1 ile “zarardan kaçınma” arasında ilişki saptanmış, bu bulgu korkulu ve anksiyöz kişilerin alkol bağımlılığına yatkın olabileceği şeklinde yorumlanmıştır.22 Bu alandaki çalışmaların artırılması ile alkol bağımlılarında kişilik özellikleri ile dopamin reseptör genleri arasında ilişki gösterilmesi bağımlılığı önlemede ve tedavide yeni boyutlar kazandırabilir.

GÖRÜNTÜLEME ÇALIŞMALARI

Yoğun alkol tüketimi kişinin hem bedensel, hem ruhsal sağlığını olumsuz etkileyen bir süreçtir. Yineleyen yüksek dozda alkol alımı merkezi sinir sistemi, periferik sinir sistemi, kardiyovasküler sistem ve gastrointestinal sistem başta olmak üzere hemen hemen tüm organ ve sistemleri etkiler. Alkolün merkezi sinir sistemi üzerine toksik etkileri beyin yapısında bozulmalar ve bu bozulmalara eşlik eden bilişsel, duygusal, davranışsal değişiklikler ile seyreder.23 Merkezi sinir sisteminin belli bölgeleri alkolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı görünmektedir. Bu duyarlılık çeşitli faktörlerden etkilenmekle birlikte alkol alımının kesilmesi sonrası, beynin toksisiteye maruz kalan bölgelerinde iyileşme gözlenmektedir.^24,25

Alkolün beyin üzerindeki olumsuz etkileri genel olarak beyaz ve gri maddede hacim kaybı, ventriküllerde genişleme şeklinde kendini gösterir.26-29 Bu değişiklikler özellikle frontal loblar, medial temporal ve paryetal korteksler, subkortikal bölgeler (talamus, pons) ve serebellumda daha ön plandadır. Korpus kallozumda incelme, ponsda hacim kaybı ve serebellar vermiste küçülme çalışmalarda bildirilmiştir.^30-32

Alkol (etanol), merkezi sinir sistemini değişik yollarla etkiler. Nöronlar üzerinde doğrudan toksik etki göstermesinin yanı sıra alkol metabolik ürünleri (ör. asetaldehit), yoğun alkol tüketimine ikincil oluşan beslenme yetersizlikleri (ör. B1 vitamini eksikliği) ve alkole ikincil oluşan karaciğer hastalığı aracılığıyla da beyne zarar verebilir.33 Bunlara ek olarak alkol bağımlılarında sık görülen kardiyovasküler sistem hastalıkları, kafa travmaları, beyin inflamasyonu (ensefalopati), fetal alkol sendromu, psikiyatrik hastalıklar (örn, depresyon, anksiyete bozuklukları, posttravmatik stres bozukluğu, alkol dışı madde kullanım bozuklukları) gibi başka komorbid durumlar da beyin yapısını ve işlevini değiştirebilir. Alkolün beyin üzerine etkilerini belirleyen bir başka etkende bireysel faktörlerdir; içmeye başlama yaşı, tüketilen alkolün miktarı, içme süresi, sık tekrarlayan yoksunluk dönemleri, yaş, eğitim düzeyi, cinsiyet, aile öyküsü, genetik altyapı gibi etkenlerin hepsi alkolün nörotoksisitesi üzerine etkilidir.³⁴ Bu karıştırıcı etkenler nedeniyle yalnızca alkole bağlı beyin hasarını saptamak ya da saptanan beyin hasarını doğrudan alkolle ilişkilendirebilmek konusunda araştırmacılar güçlük yaşamaktadır.

Alkolün neden olduğu nöropatoloji üzerine odaklanan güncel çalışmalarda, alkol tarafından tetiklenen nöroinflamasyon olası bir düzenek olarak ön plana çıkmaktadır. Bu noktada atrofi ve dejenerasyon tanımı önem kazanmaktadır. Atrofi geride parçalanma ürünleri bırakmaksızın, nadiren hücresel, fibröz gliyozisin eşlik ettiği, kademeli bir parçalanma ve nöron kaybı şeklinde oluşur. Dejenerasyon ise nöronal miyelin veya dokunun yıkıldığı, daha hızlı bir sürece işaret eder ve kendini, parçalanma ürünleri, fagozitoz ve hücresel gliyozisin gözlendiği daha büyük bir reaksiyonla gösterir. Alkole bağlı kalıcı nöron kaybı çok sayıda çalışmada bildirilmiştir ve beyin dokusunda atrofik bir süreçten çok nörodejeneratif bir süreç dikkat çekmektedir.³⁵

Etanole bağlı beyin hasarının araştırılmasında en çok kullanılan ve güvenilir bulunan model binge etanol modelidir. Ratlarda oluşturulan bu modelde tolerans gelişmesiyle intoksikasyon olmadan yüksek doz kan alkol seviyelerine ulaşılabilir ve beyin üzerine etkileri araştırılabilir. Ayrıca bu model yoğun alkol tüketen alkol bağımlılarında da sık gözlenen (%40-60) bir durum olduğundan insanlardaki alkol kullanma paterni ile de benzerlik gösterir.³⁶ Bu modele göre ratlarda binge alkol alımını takiben, limbik asosiyasyon alanlarında, frontal kortekste ve hipokampal dentat girusta nekrotik hücre ölümünü gösteren koyu renk hücre dejenerasyonu ve hipokampal nörogeneziste azalma saptanmıştır. Bu defisitlerle uyumlu şekilde ve eş zamanlı olarak ratlarda bilişsel işlevleri değerlendiren Morris Su tankı Testi ile frontal lob fonsiyonunda bozulma ve perseverasyonların varlığı bildirilmiştir.³⁷ Bu bulgular alkolün nörodejenerasyona yol açtığına ve özellikle hipokampüs dentat girusta yeni nöron oluşumunu (nörogenez) bloke ettiğine işaret etmektedir. Günümüzde nörodejenerasyon, alkolün yol açtığı yapısal, bilişsel ve davranışsal sorunların ardında yatan temel düzenek olarak kabul edilmektedir. Nörodejeneratif sürecin altında yatan düzenekler için inflamasyon, nörogenez inhibisyonu ve mikrogliyada değişiklikler sorumlu tutulmaktadır.

İn vivo beyin görüntüleme yöntemleri, daha geniş antemortem veri, yaş eşleştirmesi yapılmış kontrol grubu sağlamaları, olgular hayatta oldukları için alkol tüketim bilgilerinin daha güvenilir şekilde elde edilebilmesi ve prospektif izlem yapılabilmesi açısından postmortem çalışmalara göre alkolün beyne etkilerini saptamada belli avantajlara sahiptir. Bilgisayarlı tomografiye oranla çok daha iyi düzeyde beyaz ve gri madde ayrımı yapabilen in vivo manyetik rezonans görüntüleme (MRG) beyin etkilenmesini saptamada kullanışlı bir yöntemdir. MRG ile yapılan çalışmalar alkol bağımlılarında subkortikal beyaz madde anomalilerine ek olarak kortikal ve subkortikal gri maddede de yaygın bozukluklar saptamıştır.^27,38 Bu bozukluklar beyin dokusunda azalma, beyin-omurilik sıvısında (BOS) artış, sulkal ve ventriküler genişleme, kortekste beyaz ve gri madde kaybı olarak özetlenebilir. Başlangıçta beyinde gösterilen beyaz ve gri madde kaybı belli bir kortikal bölgeye özgü bulunmazken ilerleyen çalışmalar frontal korteks,^23,26,39,40 temporal korteks ve anterior hipokampüsü 30 ön plana çıkarmıştır. Bu bölgelere ek olarak korteksle nöronal devreler (pontoserebellar ve serebellotalamokortikal sistemler) aracılığıyla sıkı bağlantıda olan talamus, pons gibi subkortikal yapıların ve serebellum volümlerinin (özellikle vermis) de yoğun alkol tüketiminden etkilendiği gösterilmiştir.^31,41,42

Alkolün belleği bozucu etkileri düşünüldüğünde hipokampus araştırmalarda ön plana çıkmaktadır. Hipokampüs emosyonlar, motivasyon ve bellek oluşumunda görev alır ve limbik sistemin bir parçasıdır. Hipokampüs insan beyninde nöronal kök hücrelerin bulunduğu iki yerden biridir.²³ Hayvan çalışmalarında alkol maruziy etine bağlı hipokampal nörodejenerasyon gösterilmiştir.

İnsanlarda hipokampüste ve dentat girusta nöronal kayıp saptayan çalışmaların yanı sıra sadece hipokampal beyaz madde azalması bulan çalışmalar da vardır.^32,43 Hipokampüs odaklı beyin görüntüleme çalışmalarının sonuçları çelişkilidir. Agartz ve ark. kadın ve erkek alkol bağımlılarında kontrollere oranla sağ hipokampüste küçülme bildirmiştir.⁴³ Kadın alkol bağımlılarında sol hipokampüste de küçülme saptanırken, erkek alkol bağımlılarının sol hipokampüsü kontrollerle benzer bulunmuştur. Aynı çalışmada kadınlarda daha belirgin olmak üzere alkol bağımlılarının beyin hacimlerinde de kontrollere oranla azalma saptanmış ve hipokampal küçülme beyindeki genel hacim kaybı ile orantılı bulunmuştur. Beresford ve ark. ise sadece erkek alkol bağımlılarıyla yaptıkları çalışmada total ve sol hipokampüs hacminde anlamlı, sağ hipokampüs hacminde ise anlamlılığa yakın azalma bildirmiştir.⁴⁴ Cloninger’in sınıflamasına göre tip 1 ve tip 2 alkol bağımlılarında, her iki grupta sağ hipokampüs kontrollerden daha küçük saptanmıştır. Tip 1 alkol bağımlılarında hacim kaybı yaşla ve alkolizm süresi ile artma eğilimindeyken (istatistiksel anlam yok), şaşırtıcı şekilde daha genç olan tip 2 alkol bağımlılarında sağ hipokampüs hacmi ile yaş arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. Tip 1 alkolizmdeki hipokampal patoloji kronik alkol tüketimiyle, tip 2 olgularda hipokampal patoloji alkolizmin kümülatif etkisinden çok kişilik psikopatolojisi ve şiddet davranışının henüz bilinmeyen biyolojik etkileriyle ilişkili olduğu düşünülmüştür.⁴⁵ Alkol kullanım bozukluğu olan ergenlerde hipokampüs hacimlerinde kontrollere oranla azalma saptanırken, diğer beyin bölgelerinde hacim farkı bulunamamıştır.^46,47 Erken yaşta başlayan yoğun alkol tüketiminde hipokampüsün etkilenmesi nörotoksik etkiye karşı bu bölgenin hassasiyetinin bir göstergesi olabilir. Alkol tüketim miktarıyla hipokampal hacim arasında ilişki bulunamaması ise, bu bulgunun sadece premorbid hacim farklılığı olabileceği şeklinde yorumlanabilir. Alkol bağımlılarında saptanan hipokampal hacim kaybı kısa bir yoksunluk döneminin ardından düzelmekte ve benzer şekilde hipokampüsle ilişkili bilişsel işlevlerde benzer sürede normale dönmektedir.²³

ALKOL KULLANIM BOZUKLUKLARI TANISINDA BİYOKİMYASAL BELİRLEYİCİLER

Alkol kullanım bozukluklarının tanısında yardımcı araçlar olarak biyokimyasal belirleyiciler, durum belirleyicileri (state markers) ve yatkınlık belirleyicileri (trait markers) olarak ikiye ayrılırlar. Durum belirleyicileri (örn; GGT, MCV, CDT) hastalıkla birlikte var olurlar, hastalık öncesinde ve sonrasında bulunmamalıdır. Yatkınlık belirleyicisi ise (örneğin, trombosit monoamin oksidaz enzimi, adenilat siklaz, aldehit dehidrogenaz, hipotalamik-pitüiter-adrenal eksen, opioid, dopaminerjik, adrenerjik, serotonerjik sistemler, elekrofizyolojik belirteçler) kişinin tüm yaşamı boyunca saptanabilir. Genetik belirleyiciler yatkınlık belirleyicileridir. Genetik yatkınlığı veya yüksek riskli kişileri gösterirler. Durum belirleyicileri ise aşırı alkol tüketimi dönemlerini veya kronik alkol entoksikasyonunu gösterirler.⁴⁸

Alkol kullanım bozukluğunu saptamak için geleneksel biyokimyasal belirleyiciler arasında Gama-glutamil transferaz (GGT) en yaygın kullanılandır.⁴⁸ GGT’ın basit laboratuvar yöntemleriyle ölçülebilmesi, düşük maliyeti ve yüksek kabul edilirliği önemli avantajlarıdır. Birçok hastalık ve ilaç kullanımının hatalı sonuçlara neden olması önemli bir dezavantajıdır. Alkol bağımlıları ve ağır içicilerde duyarlığı %50-90 arasında, özgüllüğü ise ortalama %70 olarak bildirilmiştir. Diğer karaciğer enzimleri alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat amino transferaz (AST) sıklıkla karaciğer hasarını göstermek için rutin olarak kullanılan testlerdir. Ancak duyarlıkları düşüktür. Kronik alkol tüketimi eritrositlerin hacmini (MCV) arttırabilir. MCV’ün duyarlığı genellikle GGT ve CDT’den daha düşüktür. Bununla birlikte GGT’dan ve CDT’den daha yüksek özgüllük gösterdiği bildirilmiştir.

YENİ BİYOKİMYASAL BELİRLEYİCİLER

KARBONHİDRATTAN YOKSUN TRANSFERRİN (CARBOHİDRATE-DEFİCİENT TRANSFERRİN, CDT)

Transferrin, karaciğerden sentezlenerek salınan ve demir transportunu sağlayan bir glikoproteindir. Aşırı alkol içme dönemlerinde transferrinin sialik asit, galaktoz ve N-asetilglukozamin içeren karbonhidrat içeriği azalmaktadır ve karbonhidrattan yoksun transferrin olarak adlandırılmaktadır.⁴⁸

Stibler erken çalışmaları değerlendirdiği gözden geçirme çalışmasında CDT’in duyarlığının %82 ve özgüllüğünün %97 olduğunu bildirmiştir.⁴⁹ CDT ile ilgili olumsuz sonuçlarda bildirilmiştir. Gül ve ark.nın çalışmasında CDT’nin GGT’ye göre, alkol bağımlıları ve kötüye kullanıcıları sosyal içicilerden daha düşük oranda ayırt ettiği gösterilmiştir.⁵⁰ CDT’in kuvvetli olduğu noktalardan biri yüksek özgüllüğüdür. Çalışmaların çoğunda yüksek özgüllük (%80-95) göstermiştir. Sadece birkaç durumda (primer biliyer siroz, kronik aktif hepatit, kronik hepatit C, hepatosellüler karsinom, transferrinin genetik D1 varyantı ve nadir görülen karbonhidrattan yoksun glikoprotein sendromu) yanlış pozitiflik oluşturmaktadır.⁵¹ CDT’in özel yöntemler gerektirmesi ve nispeten yüksek maliyeti kısıtlılıklarıdır.

5-HİDROKSİTRİPTOFOL (5-HTOL)

Serotonin vücutta 5-hidroksitriptofol (5-HTOL) ve majör metaboliti olan 5-hidroksiindol-3-asetik asite (5-HİAA) metabolize olur. Alkol, tüketim miktarına bağlı olarak 5-HTOL miktarını artırırken, 5-HIAA miktarını azaltır. Bu metabolitler kan ve idrarda kromatografik yöntemlerle ölçülebilir. 5-HTOL’ün 5-HIAA’e oranı son 24 saatlik alkol tüketimini gösterir.48 Halender ve ark. idrarda bu oranın kan alkolünün normale dönmesinden 6-15 saat sonra pozitif olarak saptanabildiğini ve duyarlığının %73, özgüllüğünün ise %100 olduğunu bildirmişlerdir.52

BETA-HEKSOZAMİNİDAZ (Β-HEX)

β-Hex (N-acetyl-b-D-glikozaminidaz) bir lizozomal glikozidazdır. Günde 60 gramdan fazla alkol tüketen sağlıklı kişiler ve alkol bağımlılarının idrar ve serumunda artar. Alkolün kesilmesinden sonra da hızla (7-10 günde) normal düzeylere döner. CDT ve diğer geleneksel belirteçlerden daha yüksek duyarlık (%70-90) gösterir.⁴⁸

ASETALDEHİT BİLEŞİMLERİ

Alkol metabolizmasında bir ara ürün olarak ortaya çıkan asetaldehit birkaç proteinle kararlı ve kararsız bileşimler oluşturur. Kararlı protein-asetaldehit bileşimleri alkol tüketimini belirlemede kullanılmaktadır. Özellikle hemoglobin-asetaldehit bileşiminin etkili olabileceği belirtilmektedir. Hemoglobin-asetaldehit bileşimi düzeyi alkol alımı azaltıldıktan sonra birkaç hafta yüksek kalabilir.⁴⁸

Üzerinde çalışılan diğer biyokimyasal belirteçler arasında alkalen fosfataz, yüksek dansiteli lipoprotein, apolipoproteinler, kan etanolü, kan asetatı, alfa-aminoN-bütirik asitin lösine oranı ve idrar dolikolü sayılabilir. Alkol tüketimi için kan ya da solukta etanolün direkt ölçümü dışında %100 duyarlık ve özgüllük gösteren objektif, kesin, biyolojik temelli bir belirleyici henüz yoktur. Ancak halen var olan ve gelecekteki belirleyicilerin kombinasyonlarının etanol tüketimini daha doğru olarak ölçülmesini sağlayacağına ilişkin iyimserlik söz konusudur.

Alkol kullanımının etkilerini anlamada son 30 yılda önemli gelişmeler oldu.⁵³ Alkolün akut ve uzun süreli sonuçları ve bunların oluşum mekanizmaları hakkında daha fazla bilgiye sahibiz. Kişileri alkol kullanım bozukluklarına yatkınlaştıran davranışsal, toplumsal, kültürel ve genetik faktörleri içeren risk faktörlerini daha fazla anlamaya başladık. Toplumda alkol bağımlısı kadın ve erkeklerin hem kız hem erkek çocuklarında alkol kullanım bozukluğu için relatif riskin yüksek olması cinsiyete bağlı mekanizmaları desteklememektedir.⁵⁴ Genel olarak erkekler alkol kullanım bozukluğu gelişimi için daha yüksek risk taşısalar da, cinsiyet farklılığı genetik mekanizmalardan çok kültürel etkilerle ilişkili görülmektedir. Alkol bağımlılığı birçok genin etkilediği (poligenik), farklı özellikleri yansıtan, genlerin ve çevrenin neden olduğu (multifaktöriyel) bir bozukluk olarak görülebilir. Alkol kullanım bozukluğu kriterleri güvenilirdir.⁵⁵ Hastalar morbidite ve mortaliteyle karşı karşıya kalmaktalar. Riskli alkol kullanımı ya da alkol kullanım bozuklukları olan kişileri saptayabilecek kaynaklara ve tedavi olanaklarına da sahibiz.⁵⁶ Klinisyenler alkol kullanım bozukluklarını klinik görüşmeler, ölçekler ve biyokimyasal belirleyiciler aracılığıyla rutin olarak taramalıdırlar.

Kaynaklar

Ferguson RA, Goldberg DM. Genetic markers of alcohol abuse. Clinica Chimica Acta 1997;257(2):199-250.
Knop J, Goodwin DW, Jensen P, Penick E, Pollock V, Gabrielli W, et al. A 30-year follow- up study of the sons of alcoholic men. Acta Psychiatr Scand 1993; Suppl 370:48-53.
Kendler KS, Neale MC, Heath AC, Kessler RC, Eaves LJ. A twin-family study of alcoho- lism in women. Am J Psychiatry 1994;151(5): 707-15.
Heath AC, Martin NG. The inheritance of al- cohol sensitivity and of patterns of alcohol use. Alcohol Acohol 1991; Suppl 1:141-5.
Koopmans JR, Boomsma DI. Familial resem- blances in alcohol use: genetic or cultural transmission? J Stud Alcohol 1996;57(1):19- 28.
Sander T, Ostapowicz A, Samochewiec J, Smolka M, Winterer G, Schmidt LG. Genetic variation of the glutamate transporter EAAT2 gene and vulnerability to alcohol dependence. Psychiatr Genet 2000;10(3):103-7.
Parsian A, Cloninger CR. Serotonergic path- way genes and subtypes of alcoholism: asso- ciation studies. Psychiatr Genet 2001;11(2): 89-94.
Loh el W, Fann CS, Chang YT, Chang CJ, Cheng AT. Endogenous opioid receptor ge- nes and alcohol dependence among Taiwa- nese Han. Alcohol Clin Exp Res 2004;28(1): 15-9.
Comings DE, Blum K. Reward deficiency syn- drome: genetic aspects of behavioral disor- ders. Prog Brain Res 2000;126:325-41.
Noble EP, Ozkaragoz TZ, Ritchie TL, Zhang X, Belin TR, Sparkes RS. D2 and D4 dopami- ne receptor polymorphisms and personality. Am J Med Genet 1998;81(3):257-67.
Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, Jagadeeswaran P, et al. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 1990;263(15):2055- 60.
Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Allelic association of the D2 do- pamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism. Arch Gen Psy- chiatry 1991;48(7):648-54.
Volkow ND, Wang GJ, Maynart L, Fowler JS, Jayne B, Telang F, et al. Effects of alcohol de- toxification on dopamine D2 receptors in alco- holics: a preliminary study. Psychiatry Res 2002;116(3):163-72.
Connor JP, Young RM, Lawford BR, Ritchie TL, Noble EP. D2 dopamine receptor (DRD2) polymorphism is associated with severity of alcohol dependence. Eur Psychiatry 2002;17(1): 17-23.
Noble EP. Addiction and its reward process through polymorphisms of the D2 dopamine receptor gene: a review. Eur Psychiatry 2000; 15(2):79-89.
Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, Ozkaragoz T, et al. Genetic pre- disposition in alcoholism: Association of the D2 dopamine receptor TaqI B1 RFLP with se- vere alcoholics. Alcohol 1993;10(1):59-67.
Matsushita S, Muramatsu T, Murayama M, Nakane J, Higuchi S. Alcoholism, ALDH2*2 al- lele and the a1 allele of the dopamine D2 re- ceptor gene: an association study. Psychiatry Res 2001;104(1):19-26.
Gelernter J, Kranzler H. D2 dopamine recep- tor gene (DRD2) allele and haplotype frequ- encies in alcohol dependent and control subjects. No associaton with phenotype or se- verity of phenotype. Neropsychopharmacol 1999;20(6):640-9.
Konishi T, Calvillo M, Leng AS, Lin KM, Wan YJ. Polymorphisms of the dopamine D2 re- ceptor, serotonin transporter, and GABA-A re- ceptor 3 subunit genes and alcoholism in Mexican-Americans. Alcohol 2004;32(1):45- 52.
Karaoguz MY, Onen I, Cosar B, Arikan Z, Sa- hin FI, Menevse A. Lack of association bet- ween TaqI A RFLP of the dopamine D2 receptor gene and alcoholism in type II Turk- ish alcoholics. Korean J Genetics 2004; 26(2):1-6.
Hill SY, Zezza N, Wipprecht G, Locke J, Neis- wanger K. Personality traits and dopamine re- ceptors (D2 and D4): linkage studies in families of alcoholics. Am J Med Genet 1999;88(6):634-41.
Bau CH, Almeida S, Hutz MH. The TaqI A1 al- lele of the dopamine D2 receptor gene and al- coholism in Brazil: Association and interaction with stres and harm avoidance on severity prediction. Am J Med Genet 2000;96(3):302- 6.
Oscar-Berman M, Marinkovic K. Alcohol: ef- fects on neurobehavioral functions and the brain. Neuropsychol Rev 2007;17(3):239-57.
Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Lim KO, Pfef- ferbaum A. Longitudinal changes in cognition, gait, and balance in abstinent and relapsed al- coholic men: relationships to changes in bra- in structure. Neuropsychology 2000;14(2): 178-88.
Crews FT, Buckley T, Dodd PR, Ende G, Fo- ley N, Harper C, et al. Alcoholic neurobiology: changes in dependence and recovery. Alco- hol Clin Exp Res 2005;29(8):1504-13.
Pfefferbaum A, Sullivan EV, Mathalon DH, Shear PK, Rosenbloom MJ, Lim KO. Longitu- dinal changes in magnetic resonance imaging brain volumes in abstinent and relapsed alco- holics. Alcohol Clin Exp Res 1995;19(5):1177- 91.
Pfefferbaum A, Lim KO, Zipursky RB, Matha- lon DH, Rosenbloom MJ, Lane B, et al. Brain gray and white matter volume loss accelerates with aging in chronic alcoholics: a quantitati- ve MRI study. Alcohol Clin Exp Res 1992;16 (6):1078-89.
Sullivan EV, Marsh L, Mathalon DH, Lim KO, Pfefferbaum A. Anterior hippocampal volume deficits in nonamnesic, aging chronic alcoho- lics. Alcohol Clin Exp Res 1995;19(1):110-22.
Agartz I, Shoaf S, Rawlings RR, Momenan R, Hommer DW. CSF monoamine metabolites and MRI brain volumes in alcohol dependen- ce. Psychiatry Res 2003;122(1):21-35.
Chanraud S, Martelli C, Delain F, Kostogian- ni N, Douaud G, Aubin HJ,et al. Brain morp- hometry and cognitive performance in detoxified alcohol-dependents with preserved psychosocial functioning. Neuropsychophar- macology 2007;32(2):429-38.
Sullivan EV, Harding AJ, Pentney R, Dlugos C, Martin PR, Parks MH, et al. Disruption of frontocerebellar circuitry and function in alco- holism. Alcohol Clin Exp Res 2003;27(2):301- 9.
Jang DP, Namkoong K, Kim JJ, Park S, Kim IY, Kim SI, et al. The relationship between bra- in morphometry and neuropsychological per- formance in alcohol dependence. Neurosci Lett 2007;428(1):21-6.
Mann K, Agartz I, Harper C, Shoaf S, Rawl- ings RR, Momenan R, et al. Neuroimaging in alcoholism: ethanol and brain damage. Alco- hol Clin Exp Res 2001;25(5 Suppl ISBRA): 104-9.
Oscar-Berman M, Marinkovic K. Alcoholism and the brain: an overview. Alcohol Res He- alth 2003;27(2):125-33.
Sullivan EV, Zahr NM. Neuroinflammation as a neurotoxic mechanism in alcoholism: com- mentary on "Increased MCP-1 and microglia in various regions of human alcoholic brain". Exp Neurol 2008;213(1):10-7.
Robin RW, Long JC, Rasmussen JK, Albaugh B, Goldman D. Relationship of binge drinking to alcohol dependence, other psychiatric dis- orders, and behavioral problems in an Ameri- can Indian tribe. Alcohol Clin Exp Res 1998;22 (2):518-23.
Crews FT, Nixon K. Mechanisms of neurode- generation and regeneration in alcoholism. Al- cohol Alcohol 2009;44(2):115-27.
Jernigan TL, Butters N, DiTraglia G, Schafer K, Smith T, Irwin M, et al. Reduced cerebral grey matter observed in alcoholics using mag- netic resonance imaging. Alcohol Clin Exp Res 1991;15(3):418-27.
Pfefferbaum A, Sullivan EV, Mathalon DH, Lim KO. Frontal lobe volume loss observed with magnetic resonance imaging in older chronic alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1997;21(3): 521-9.
O'Neill J, Cardenas VA, Meyerhoff DJ. Effects of abstinence on the brain: quantitative mag- netic resonance imaging and magnetic reso- nance spectroscopic imaging in chronic alcohol abuse. Alcohol Clin Exp Res 2001;25 (11):1673-82.
Sullivan EV, Pfefferbaum A. Neurocircuitry in alcoholism: a substrate of disruption and repa- ir. Psychopharmacology 2005;180(4):583-94.
Sullivan EV. Compromised pontocerebellar and cerebellothalamocortical systems: specu- lations on their contributions to cognitive and motor impairment in nonamnesic alcoholism. Alcohol Clin Exp Res 2003;27(9):1409-19.
Agartz I, Momenan R, Rawlings RR, Kerich MJ, Hommer DW. Hippocampal volume in patients with alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1999;56(4):356-63.
Beresford TP, Arciniegas DB, Alfers J, Clapp L, Martin B, Du Y, et al. Hippocampus volume loss due to chronic heavy drinking. Alcohol Clin Exp Res 2006;30(11):1866-70.
Laakso MP, Vaurio O, Savolainen L, Repo E, Soininen H, Aronen HJ, et al. Volumetric MRI study of the hippocampus in type 1 and 2 al- coholism. Behav Brain Res 2000;109(2):177- 86.
De Bellis MD, Clark DB, Beers SR, Soloff PH, Boring AM, Hall J, et al. Hippocampal volume in adolescent-onset alcohol use disorders. Am J Psychiatry 2000;157(5):737-44.
Nagel BJ, Schweinsburg AD, Phan V, Tapert SF. Reduced hippocampal volume among adolescents with alcohol use disorders witho- ut psychiatric comorbidity. Psychiatry Res 2005;139(3):181-90.
Gül S, Akvardar Y. [Screening tests and bioc- hemical markers in alcohol use disorders]. Jo- urnal of Dependence 2008;9(3)141-7.
Stibler H. Carbohydrate-deficient transferrin in serum: a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed. Clin Chem 1991;37(12):2029-37.
Gül S, Akvardar Y, Taş G, Tuncel P. Alkol kul- lanım bozuklukları tarama testleri ve biyokim- yasal belirleyicilerin tanısal etkinliği. Türk Psikiyatri Dergisi 2005;16(1):3-12.
Allen JP, Litten RZ. The role of laboratory tests in alcoholism treatment. J Subst Abuse Treat 2001;20(1):81-5.
Hallender A, Beck O, Jones AW. Aboratory testing for recent alcohol consumption: com- parison of ethanol, methanol, and 5-hydrox- ytryptophol. Clin Chem 1996;42(4):618-24.
Matthews DB. Adolescence and alcohol: re- cent advances in understanding the impact of alcohol use during a critical developmental window. Alcohol 2010;44(1):1-2.
Schuckit MA. An overview of genetic influen- ces in alcoholism. J Subs Abuse Treatment 2009;36(suppl 1):5-14.
Schuckit MA. Alcohol use disorders. Lancet 2009;373(9662):492-501.
Akvardar Y, Uçku R. [How are alcohol related problems prevented? Brief intervention appro- ach in the treatment of alcohol use disorders]. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2010;11(1):51-9.